Valproát sodný

Je širokospektrý, představuje lék první volby při udržovací terapii většiny generalizovaných forem epilepsie včetně GM. Při terapii absencí se mu dává přednost před ethosuximidem pokud nemocný současně trpí tonicko-klonickými záchvaty. Mechanizmus účinku je nejasný. Několik studií prokázalo zvýšené hladiny GABA na synapsích v CNS. Pravděpodobně se jedná o důsledek inhibice GABA-amionotransferázy. Mimoto se nepodařilo najít závislost mezi plazmatickými koncentracemi léčiva a antikonvulzivním účinkem.
Po perorálním podání se dobře vstřebává. Je vysoce vázán na plazmatické proteiny (90%). Metabolizován je v játrech za vzniku neaktivních konjugovaných produktů, které jsou následně vyloučeny do moče. Biologický poločas varíruje v rozmezí 9-18 hodin. Současné podání valproátu s jinými léčivy, může vést ke vzniku interakcí na podkladě soutěže o transportní vazbu na plazmatických bílkovinách a zpomalení metabolizmu enzymatickou inhibicí.
Nežádoucí účinky - má jen minimální sedativní účinky. Častější jsou poruchy trávicího traktu (nauzea, zvracení, bolesti břicha) a reversibilní ztráta vlasů. Největším nebezpečím možnost vzniku jaterního selhání, které je sice vzácné, ale může skončit smrtelně. Riziko je vyšší při kombinovaném podávání valproátu s jinými antiepileptiky a u dětí do 2 let. V těhotenství zvyšuje asi 10x výskyt spina bifida. Při podávání těhotným se proto doporučuje současně přidávat kyselinu listovou (5 mg denně), která tlumí riziko teratogenity pro plod.
Valproát sodný EVERIDEN

Léčivá užívaná v terapii generalizovaných forem epilepsie

Ethosuximid
Je léčivem první volby v terapii absencí (petit-mal). Podstatou účinku je blokáda T-typu Ca2+ kanálů s následným selektivním potlačením výbojů a jejich synchronizace v thalamokortikálním okruhu. Není účinný proti záchvatům GM, které někdy bývají také přítomny u nemocných s absencemi. Dobře se snáší, vzácně útlum CNS (letargie, slabost) a poruchy krevního obrazu.
Ethosuximid SUXILEP

Lamotrigin

Mechanismem účinku je blokáda sodíkových kanálů a inhibice uvolňování excitačních neurotransmiterů, především glutamátu. Eliminován je primárně glukuronidací s následnou exkrecí do moče. Biologický poločas při monoterapii je 24-30 hodin, může být zkrácen enzymovou indukcí (carbamazepin, fenobarbital a fenytoin), nebo prodloužen při kombinaci s valproátem. Mezi nežádoucí účinky patří ospalost, závratě, diplopie a kožní vyrážky.
lamotrigin LAMICTAL tab

Vigabatrin

Je to gamavinyl derivát GABA. Blokuje biodegradaci GABA irreversibilní inhibicí GABA-aminotransferázy. Zvyšuje tak nabídku GABA na nervových synapsích, čímž posiluje inhibiční děje. Vigabatrin se dobře vstřebává po perorálním podání, vylučuje se převážně v nezměněné podobě močí. Biologický poločas je 6-8 hodin, ale inhibice GABA transaminázy přetrvává až 6 dní po vysazení vigabatrinu. Účinek tedy nekoreluje se sérovými koncentracemi. Podává se zejména u parciálních záchvatů a Westova syndromu. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou ospalost, závratě a zvyšování tělesné hmotnosti. Méně často lze pozorovat agitovanost, zmatenost a psychotické projevy. Psychotické onemocnění v anamnéze proto představuje relativní kontraindikaci podání Vigabatrinu. Není doporučován v těhotenství. Další léky, posilující působení GABA jsou gabapentin a tiagabin (inhibitor neuronálního reuptaku GABA).
vigabatrin SABRIL tab

Barbituráty

Fenobarbital - sedativní antiepileptikum s dlouhým biologickým poločasem (průměrně 4 dny). Lze jej podávat v léčbě těžce zvládnutelných atak parciálních i generalizovaných forem epilepsie. K dlouhodobé léčbě se nehodí pro výrazný tlumivý vliv na CNS.
Primidon - v játrech je biotransformován na fenobarbital. Výsledný účinek je dán součtem účinků primidonu a fenobarbitalu. Biologický poločas je relativně krátký (6-8 hod) nutno však počítat s dlouhým poločasem fenobarbitalu. Může způsobovat difuzní útlum CNS. Tento účinek je někdy velmi silný po první dávce. Doporučuje se proto pokud možno začínat s malými dávkami a tyto postupně zvyšovat.
fenobarbital PHENOBARBITAL, primidon LEPSIRAL, MYSOLINE, MAJSOLIN

Je léčivem první volby u parciálních záchvatů. K dispozici jsou pouze perorální formy. Podávají se ve 2-4 denních dávkách. U retardovaných preparátů stačí dávkování 2x denně což zlepšuje compliance, omezuje kolísání hladin v průběhu dne a tím i omezuje nežádoucí účinky spojené s koncentračními vrcholy.
Při předávkování léků bývají příznaky podobné jako je tomu u předávkování fenytoinem. Dominujícími příznaky jsou diplopie a ataxie. Nejčastější idiosynkratickou reakcí jsou kožní vyrážky. Nejzávažnější komplikací je těžká anémie a agranulocytóza – častější u starších nemocných v prvních 4 měsících léčby.
Carbamazepin BISTON, NEUROTOP, NEUROTOP RETARD

Carbamazepin

Tricyklická sloučenina blízká imipraminu. Hlavním mechanizmem účinku je inaktivace sodíkových kanálů. Kromě toho blokuje adenozinové receptory a snižuje neuronální reuptake noradrenalinu na presynaptické membráně adrenergních neuronů. Proto ho lze kromě terapie epilepsie a neuralgie trigeminu, použít i v psychiatrii v profylaxi maniodepresivní psychózy.
Karbamazepin je kompletně metabolizován v játrech. Způsobuje indukci jaterních enzymů, včetně těch, které metabolizují carbamazepin (autoindukce). Biologický poločas, který je po jednorázové dávce průměrně 36 hod, se proto při chronickém podávání zkracuje na cca 20 hod. Přesto je vztah mezi dávkou a plazmatickou koncentrací v širokém dávkovém rozmezí lineární. Fenobarbital a fenytoin indukčním vlivem mohou snižovat koncentrace carbamazepinu.

Léčivá užívaná v terapii parciálních i generalizovaných forem epilepsie

Fenytoin (difenylhydantoin)
Je nejstarším nesedativním antiepileptikem. Působí především inhibicí sodíkových kanálů (nejenom v CNS, ale i v srdci - antiarytmikum skupiny 1b). Ovlivňuje však i K+ a Ca2+ konduktanci a koncentrace neurotransmiterů (např. GABA).
Fenytoin je biotransformován (hydroxylován a následně konjugován) v játrech na inaktivní metabolity. Rychlost metabolizmu je závislá na velikosti podané dávky a kapacitě enzymů. Může docházet k saturaci a to už při terapeutických koncentracích léčiva. V této situaci i malé zvýšení dávky vede k výraznému vzestupu koncentrací (nelineární farmakokinetika) s následnými projevy toxicity. Dávka se proto musí zvyšovat opatrně, pokud možno za kontroly sérových hladin.
Nežádoucí účinky - při předávkování se manifestuje nystagmus, ataxie, diplopie. Sedace se objevuje až ve vysokých koncentracích. Při chronickém podávání lze často pozorovat kosmetické změny jako jsou hypertrofie dásní (fenytoin se vylučuje malými slinnými žlázkami a stimuluje je k hyperproliferaci), hirsutismus a zhrubnutí rysů obličeje, což vede k psychickým problémům zejména u žen a dětí. Indukcí metabolizmu aktivních forem vitamínu D může podmínit vznik osteomalácie. Deplece kyseliny listové navozuje poruchy v krevním obraze (anémie). Na doposud neobjasněném základě vzniká lymfadenopatie.
Látkou podobných vlastností je mefenytoin. V porovnání s fenytoinem má nižší výskyt nežádoucích i toxických účinků. Terapeutický účinek je však také nižší.
fenytoin SODANTON tabl, EPANUTIN inj.

U dětí je eliminace antiepileptik rychlejší než u dospělých. K dosažení terapeutických hladin se musí podávat větší dávky v přepočtu na kg hmotnosti těla a podávání je také frekventovanější. Z těchto důvodů jsou v současnosti u dětí preferovány retardované formy carbamazepinu a valproátu, které jsou zárukou dostatečné stability plazmatických hladin i při nízké frekvenci denních dávek.
Eliminace je také urychlena v těhotenství. Po porodu se asi během měsíce vrací na původní úroveň. Nutná je korekce dávkování podle naměřených plazmatických koncentrací.
Fenobarbital, primidon, carbamazepin a fenytoin mohou enzymovou indukcí snížit hladinu sérového 25-hydroxycholecalciferolu, a tím způsobit osteomalácii, urychlenou biotransformací estrogenů mohou vést ke selhání p.o. antikoncenpce, a mohou snižovat účinek některých současně podávaných léčiv, např. p.o. antikoagulancií a chinidinu.

Farmakokinetika antiepileptik obecně

Antiepileptika mají mnoho společných vlastností. Po perorálním podání se dobře vstřebávají. Biologická dostupnost je vysoká (80-100%). S výjimkou fenytoinu, benzodiazepinů a kyseliny valproové mají ostatní nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny. Hlavní cesta eliminace je u většiny používaných antiepileptik metabolizmus v játrech. Pouze vigabatrin je vylučován v nezměněné formě ledvinami. Biologický poločas antiepileptik je většinou delší (např. u fenobarbitalu až 4 dny).

Gama-aminomáselná kyselina (GABA) účinkuje jako inhibiční neurotransmiter. Váže se na chloridové kanály a zvyšuje influx chloridových iontů intracelulárně. To vede k hyperpolarizaci membrán, a tím k potlačení epileptických výbojů. Benzodiazepiny a barbituráty potencují antiepileptickou aktivitu GABA. Vigabatrin irreversibilně inhibuje GABA transaminázu, tj. enzym, který inaktivuje GABA.
Ethosuximid blokuje nízkoprahové vápnikové kanály (T-typ) zejména v oblasti thalamu. Tento efekt je zodpovědný za inhibici vzniku rytmických kortikalní výboje s rozvojem absencí.
Glutamát je excitační neurotransmitter. V etiopatogenezi epilepsie se uplatňují 2 typy glutamátových receptorů – AMPA (-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionat) a NMDA (N-methyl-D-aspartát). Zatímco inhibice AMPA (fenobarbital, topiramát) se projeví snížením vzniku a šíření vysokofrekvenčních výbojů, vliv blokády NMDA se prozatím zkoumá. Lamotrigin inhibuje uvolnění glutamátu.

Antiepileptika

Antiepileptika jsou léčiva, která se užívají k symptomatické léčbě různých forem epilepsie. Většinou se podávají preventivně a dlouhodobě, často po celý život. Pouze při prolongovaném záchvatu, kumulovaných záchvatech nebo Status epilepticus je používáme přímo k antagonizování křečových projevů.
Mechanismus účinku antiepileptik
AE mohou bránit vzniku epileptického výboje, ale hlavně omezují jeho šíření v CNS. Selektivně blokují opakované výboje v koncentracích nižších než jsou ty, které blokují normální vedení vzruchů.
Carbamazepin, fenytoin a lamotrigin prodlužují stav inaktivace sodíkového kanálu a snižují pravděpodobnost opakovaných akčních potencionálů. Normální mozková aktivita, která je spojena s relativně nízkofrekvenčními akčními potencionály není ovlivněna a epileptické výboje jsou potlačeny. (Všimněte si, že fenytoin je současně antiarytmikum I.b třídy.)

GENERALIZOVANÉ ZÁCHVATY

- sem patří např. GM a absence.
• Grand mal (GM) - nejdramatičtější typ záchvatů, provázený náhlým bezvědomím a pádem na zem. Následuje tonická křeč: zaťaté pěsti, HK v semiflexi, DK v extensi, bledost vystřídaná cyanosou. Asi po půl minutě se dostaví klonické křeče, tj. prudké záškuby svalstva celého těla. Jsou oboustranné, synchronní a souměrné. Nemocný chrčivě dýchá, pokouše si jazyk, často se pomočí. Záchvat trvá asi 1 - 4 min., ale může trvat i déle. Po skončení křečí se mu začíná vracet vědomí, zpočátku je desorientovaný, na záchvat má úplnou amnézii.
• Petit mal (PM) - záchvaty jsou nejčastěji ve formě absencí, náhlá porucha vědomí trvající několik sekund, obvykle bez křečí a bez pádu za zem. Dítě se zarazí, zadívá do prázdna, zastaví v řeči. Po nabytí vědomí pokračuje v činnosti, na záchvat je úplná amnézie. Záchvatů může být i 100/den.
• Status epilepticus (SE): život ohrožující komplikace s mortalitou cca 10%, kdy se nahromadí záchvaty do série tak, že mezi nimi nedojde k nabytí vědomí.

PARCIÁLNÍ ZÁCHVATY

jsou takové, kde klinicky nebo na EEG zjistit lokalizovaný začátek ataky.
• Prosté parciální záchvaty - vědomí je zachováno. Mohou se projevit např. krátkodobými křečemi končetiny.
• Komplexní parciální záchvaty - mezi ně patří psychomotorické záchvaty, vědomí je alterováno, typické jsou tzv. automatismy jako mlaskání, škrábání se, rozepínání knoflíků.
• Sekundárně generalizované

Starý lidový název padoucnice vznikl podle nápadného projevu pádu, řada laiků se také domnívá, že epilepsie je vždy provázena křečemi. Křeče jsou nápadný projev, ale u některých typů záchvatů se nevyskytují.
Při epilepsii se samostatně nebo v různých kombinacích může jednat o poruchy vědomí, o poruchy motorické (křeče, atonie), o poruchy psychické (deprese, agresivita), o poruchy sensitivní (parestesie), o poruchy sensorické, vegetativní, poruchy EEG. Podle ohraničení v úvodní fázi lze epileptické záchvaty rozdělit na dvě skupiny

Terapie epilepsie

Epilepsie je časté onemocnění, postihuje asi 0.5% populace. Je to záchvatovité onemocnění různé etiologie, může se jednat o následek mozkového poškození po traumatu, infekci nebo nádorovém onemocnění, ale u většiny nemocných příčinu nezjistíme.

Záchvat předchází vysokofrekvenční výboj impulzů ve skupině neuronů v mozku, označované jako ohnisko. Z něho se výboje mohou šířit do ostatních oblastí mozku. Místo primárního výboje, rozsah a směr jeho šíření rozhodují o příznacích, které při záchvatu pozorujeme. Tyto projevy nemoci kolísají od letmé ztráty pozornosti až k těžkým křečím, trvajícím několik minut. Pozorované příznaky závisí na funkci té oblasti CNS, která je výbojem postižena. Např. zasažení motorické korové oblasti výbojem se projeví křečemi, zasažení oblasti hypothalamu způsobí vegetativní příznaky, zasažení retikulární oblasti mozkového kmene vede ke ztrátě vědomí. Abnormální elektrická aktivita během záchvatu se může prokázat na EEG záznamu z elektrod, umístěných na povrchu lebky.

celkově je možné zařadit společnost ............ ............ s.r.o. mezi stabilní a perspektivní podniky.Seznam použité literatury :

[1] PELCL, L., Finanční analýza v praxi. Účetnictví č. 10, Praha, 1997.

[2] PELCL, L., Finanční analýza v praxi. Účetnictví č. 11, Praha, 1997.

[3] GRÜNWALD, R., Finanční analýza zveřejňovaných údajů z účetní závěrky.

Účetnictví č. 1, Praha, 1999.

[4] VALACH, J., Finanční řízení podniku. 1. vyd. Praha : EKOPRESS, 1997. 247 s.

ISBN 80-901991-6-X

[5] KONEČNÝ, M., Finanční analýza a plánování. 6. vyd. Brno : VUT, 2001. 68 s.

ISBN 80-214-1803-6

Ziskovost :

Dochází k efektivnímu využívání cizích zdrojů, rentabilita vlastního i cizího kapitálu je v pořádku. Je potřeba se zaměřit na zvýšení rentability tržeb (zvýšit HV, tzn. snížení celkových nákladů). Nejlepší stav byl v roce 1998, potom následovat mírný pokles.

Aktivita :

Obrátky aktiv (celkových, stálých, oběžných) a zásob se od roku 1997 neustále zrychlovaly. Celková aktivita je na dobré úrovni. Doba obratu zásob je trvale na dobré úrovni, v průměru 19 dní. Doba obratu pohledávek se mírně zhoršila v letech 1999, 2000. Výrazně se zlepšila doba obratu dluhů, z 19 dnů v roce 1997 na 38 dnů v roce 2000.

Zadluženost :

Největší problém společnosti. Stav zadluženosti se jeví jako rizikový, je způsoben půjčkami od mateřské společnosti za účelem nákupu akcií. Je nutné zaměřit se na tento problém, přestože dochází ke zlepšení (viz rok 1999 a 2000). Na druhou stranu nutno uvést, že zadlužení podniku přineslo vyšší výnosy než činily hrazené úroky.

Likvidita :

Pohledávky společnosti jsou očištěny od nedobytných pohledávek a od pohledávek s velkým rizikem nezaplacení, jsou vytvářeny opravné položky k pohledávkám. Likvidita je na dostatečné úrovni,

v roce 2000 došlo k mírnému zhoršení z důvodu nárůstu krátkodobých závazků z obchodního styku a úbytku peněžních prostředků v bance (investice). Toto zhoršení považuje vedení společnosti za přechodné, mělo by dojít ke zvýšení likvidity.

Závěr

Společnost se po dobu sledovaných čtyř let pohybuje na úrovni lepšího průměru. Výnosy a rentabilita rostou, využití majetku je na dobré úrovni, nákladovost je po celé čtyři roky na přibližně stejné výši. Dochází k růstu tržeb z důvodů uzavírání nových obchodních smluv, výhodnějších dodavatelských podmínek (slevy), zavádění nových výrobků (reklamní kampaně). Pozitivní je také růst čistého pracovního kapitálu. Nepříznivé je zvyšování podílu mzdových nákladů v přidané hodnotě. Rovněž vztah odpisů k přidané hodnotě neklesal, ale nepříznivě rostl.

Společnost ……………. s.r.o. neprovádí finanční analýzu svého hospodaření, nesleduje vývoj ukazatelů finanční analýzy. Cash Flow není k dispozici. Pro vedení společnosti je rozhodující růst rentability, snižování zadluženosti, správa pohledávek. Společnost má zpracovaný finanční plán, provádí rozbor nákladů, tržeb a zisku. Financování pořízení majetku probíhá z vlastních zdrojů společnosti, není využíváno leasingu.